化学药品的杂质分类和质量控制的限度要求

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化学药品的杂质分类和质量控制的限度要求

发布时间：2019-12-12

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质按其理化性质分为有机杂质、无机杂质（元素杂质、无机盐）和残留溶剂。按其毒性分为一般杂质和基因毒杂。按其来源分为工艺杂质和降解杂质。工艺杂质为工艺过程中引入的杂质，包括未反应完全的反应物和试剂、中间体、副产物等。降解产物由药物降解产生，比如水解、氧化、开环、聚合等。

一、基因毒杂的限度要求¹

表1-1 根据致突变潜力和致癌潜力对杂质进行分类及控制措施

分类	定义	拟定的控制措施	终身用药计算公式
1	已知致突变致癌物	控制在化合物特异性的可接受限度以下	①杂质限度(ppm)= ②杂质限度(ppm)= ③杂质限度(ppm)=
2	已知致突变物，致癌性未知（细菌致突变性呈阳性，无啮齿动物致癌性数据）	控制在可接受限度（合适的TTC）以下	杂质限度(ppm)=
3	警示结构，与原料药结构无关，无致突变性数据	如有致突变性（细菌致突变性呈阳性），归为2类，按照2类控制；如无致突变性（细菌致突变性呈阴性），归为5类，按照5类控制
4	警示结构，与原料药或与原料药相关的物质具有相同的警示结构（例如，工艺中间体），经测试为无致突变性	按非致突变杂质控制	见表2-1、表2-2
5	无警示结构，或有充分的数据证明警示结构无致突变性或致癌性	按非致突变杂质控制	见表2-1、表2-2

表1-2 非终身用药时的每日可接受摄入量

治疗时长

≤1个月

(用于急救的药品(如解毒、麻醉等))

＞1-12个月

(丙型肝炎、骨折愈合、早产等)

＞1-10年

(乳腺癌、慢性髓性白血病等)

＞10年

(哮喘、精神分裂症、抑郁症等)

每日可接受摄入量

（单个杂质μg）

120

1.5

每日可接受总摄入量

（多个杂质μg）

120

备注：①杂质限度(ppm)= ；

②临床研发阶段长达1个月、1-12个月以及超过1年直至完成III期临床试验的有限治疗期限推荐的致突变杂质的可接受摄入量可参考表1-2

③API质量标准中特定的2、3类杂质以总限度计；1类杂质及制剂中形成的降解产物不应以总限度计。

④对于化学结构与已知致癌物类似的致突变杂质，可以采用1类杂质的方法来计算致突变杂质的限度。

⑤1ppm相当于1μg.g^-1 ；TTC=1.5μg.d^-1

二、一般杂质的限度要求^2、3、4

表2-1 API普通杂质限度

每日最大剂量	报告限度	鉴定限度	界定限度
≤2克/天	0.05%	0.10%或1.0mg	0.15%或1.0mg
＞2克/天	0.03%	0.05%	0.05%

表2-2 制剂普通杂质（降解杂质）限度

报告限度		鉴定限度		界定限度
日剂量：≤1g	0.1%	日剂量：＜1mg	1.0%或5μg	日剂量：＜10mg	1.0%或50μg
		日剂量：1-10mg	0.5%或20μg	日剂量：10-100mg	0.5%或200μg
日剂量：＞1g	0.05%	日剂量：＞10mg-2g	0.2%或2mg	日剂量：＞100mg-2g	0.2%或3mg
		日剂量：＞2g	0.10%	日剂量：＞2g	0.15%

备注：①“降解产物”：制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应物

②一般情况下，API中的杂质在制剂中不需要监控，除非为制剂的降解产物

③制剂降解杂质不包括制剂中赋形剂或包装容器渗出产生的杂质

④＜1.0%时，结果报告至小数点后两位（如：0.06%）；≥1.0%时，结果报告至小数点后一位（如1.3%）

⑤报告限度：高于此限度，需要报告其含量；鉴定限度：高于此限度，需鉴定其结构；界定限度：高于此限度，需界定其安全性

⑥大于界定限度的杂质需进行安全性试验，主要包括遗传毒性研究和一般毒性

三、常见残留溶剂的限度要求^5、6

表3 残留溶剂限度

溶剂名称	PDE值(mg/天)	限度(%）	溶剂名称	PDE值(mg/天)	限度(%)
一类溶剂			三类溶剂
苯	0.02	0.0002	乙酸	50.0	0.5
四氯化碳	0.04	0.0004	丙酮	50.0	0.5
1,2-二氯乙烷	0.05	0.0005	甲氧基苯	50.0	0.5
1,1-二氯乙烯	0.08	0.0008	正丁醇	50.0	0.5
1,1,1-三氯乙烷	15.0	0.15	仲丁醇	50.0	0.5
二类溶剂			乙酸丁酯
乙腈	4.1	0.041	甲基叔丁基醚	50.0	0.5
氯苯	3.6	0.036	异丙基苯	50.0	0.5
氯仿	0.6	0.006	二甲亚砜	50.0	0.5
环己烷	38.8	0.388	乙醇	50.0	0.5
1,2-二氯乙烯	18.7	0.187	乙酸乙酯	50.0	0.5
二氯甲烷	6.0	0.06	乙醚	50.0	0.5
1,2-二甲氧基乙烷	1.0	0.01	甲酸乙酯	50.0	0.5
N,N-二甲基乙酰胺	10.9	0.109	甲酸	50.0	0.5
N,N-二甲基甲酰胺	8.8	0.088	正庚烷	50.0	0.5
1,4-二氧六环	3.8	0.038	乙酸异丁酯	50.0	0.5
2-乙氧基乙醇	1.6	0.016	乙酸异丙酯	50.0	0.5
乙二醇	6.2	0.062	乙酸甲酯	50.0	0.5
甲酰胺	2.2	0.022	3-甲基-1-丁醇	50.0	0.5
正己烷	2.9	0.029	丁酮	50.0	0.5
甲醇	30.0	0.3	甲基异丁基酮	50.0	0.5
2-甲氧基乙醇	0.5	0.005	异丁醇	50.0	0.5
甲基丁基酮	0.5	0.005	正戊烷	50.0	0.5
甲基环己烷	11.8	0.118	正戊醇	50.0	0.5
四氢呋喃	7.2	0.072	正丙醇	50.0	0.5
N-甲基吡咯烷酮	5.3	0.053	异丙醇	50.0	0.5
硝基甲烷	0.5	0.005	乙酸丙酯	50.0	0.5
吡啶	2.0	0.02	三乙胺	50.0	0.5
四氢噻吩	1.6	0.016	甲基乙基酮	50.0	0.5
四氢化萘	1.0	0.01
甲苯	8.9	0.089
1,1,2-三氯乙烯	0.8	0.008
二甲苯	21.7	0.217
异丙基苯	0.7	0.007
甲基异丁基酮	45	0.45
环丁砜	1.6	0.016

四、元素杂质的限度要求⁷

表4 元素杂质的限度

元素	分类	口服		注射		吸入
元素	分类	PDE(μg/天)	允许浓度(μg/g)	PDE(μg/天)	允许浓度(μg/g)	PDE(μg/天)	允许浓度(μg/g)
Cd	1	5	0.5	2	0.2	2	0.2
Pb	1	5	0.5	5	0.5	5	0.5
As	1	15	1.5	15	1.5	2	0.2
Hg	1	30	3	3	0.3	1	0.1
Co	2A	50	5	5	0.5	3	0.3
V	2A	100	10	10	1	1	0.1
Ni	2A	200	20	20	2	5	0.5
Tl	2B	8	0.8	8	0.8	8	0.8
Au	2B	100	10	100	10	1	0.1
Pd	2B	100	10	10	1	1	0.1
Ir	2B	100	10	10	1	1	0.1
Os	2B	100	10	10	1	1	0.1
Rh	2B	100	10	10	1	1	0.1
Ru	2B	100	10	10	1	1	0.1
Se	2B	150	15	80	8	130	13
Ag	2B	150	15	10	1	7	0.7
Pt	2B	100	10	10	1	1	0.1
Li	3	550	55	250	25	25	2.5
Sb	3	1200	120	90	9	20	2
Ba	3	1400	140	700	70	300	30
Mo	3	3000	300	1500	150	10	1
Cu	3	3000	300	300	30	30	3
Sn	3	6000	600	600	60	60	6
Cr	3	11000	1100	1100	110	3	0.3

五、质量标准中杂质限度的制订过程

首先各杂质限度可依据现有的质量标准和法规的限度要求拟定，再据此进行方法开发，并进行验证，最后结合多批中试样品稳定性数据确定相应的限度。

参考文献：

[1] 《M7(R1)：评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险

[2] 《化学药物杂质研究技术指导原则》

[3] 《ICH Q3A(R2):新型原料药中的杂质问题》

[4] 《ICH Q3B(R2):新型药品中的杂质问题》

[5] 《化学药物残留溶剂》

[6] 《ICH Q3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则》

[7] 《ICH Q3D 元素杂质指南》